最新Nature：发现“伟哥”抗肿瘤功效的免疫学机制

2025年7月01日| 浏览:311次| 字体: 小中大

作为专门的抗原呈递细胞，树突状细胞（DC）启动并维持的肿瘤免疫循环，对于有效的内源性和治疗性调动的抗肿瘤 T 细胞反应是不可或缺的，这需要携带抗原的树突状细胞持续从肿瘤微环境（TME）迁移至肿瘤引流淋巴结（tdLN），以激活肿瘤特异性 T 细胞应答，从而启动并维持抗肿瘤免疫循环。
然而，从 TME 到 tdLN 的这段漫长旅程，也可能被肿瘤可加以利用，从而实现肿瘤免疫逃逸。
2025 年 6 月 25 日，西湖大学周挺团队（博士生汤海潮和韦宗仿为共同第一作者）在 Nature 期刊发表了一篇研究论文。
该研究发现，在肿瘤进展过程中，肿瘤引流淋巴结（tdLN）中迁移型常规树突状细胞（mig-cDC）的数量逐渐下降。这种下降损害了肿瘤特异性 T 细胞的初始激活以及随后向肿瘤微环境（TME）输送 T 细胞，从而导致肿瘤免疫逃逸。
通过体内全基因组 CRISPR 筛选，研究团队发现 PDE5 及其底物cGMP（环磷酸鸟苷）是树突状细胞迁移的关键调控因子。晚期肿瘤破坏了树突状细胞中的 cGMP 合成，从而降低了其迁移能力，而抑制 PDE5 则能够恢复 cGMP 水平，从而恢复树突状细胞的迁移能力。PDE5 抑制剂西地那非，能够恢复 mig-cDC 向 tdLN 的迁移，并维持了抗肿瘤免疫。

总的来说，这些发现将树突状细胞（DC）的间隙迁移能力与抗肿瘤免疫联系起来，首次揭示了在紊乱的肿瘤微环境（TME）中这种迁移能力受损会促进肿瘤免疫逃逸，而增强这种迁移能力则为以树突状细胞为中心的免疫疗法提供了有前景的方向。

一旦在组织中定植，树突状细胞（DC）就会随机地在其周围环境中移动，并作为移动的免疫哨兵搜寻抗原。在感知到危险信号或炎症刺激后，树突状细胞会成熟并上调 CCR7 的表达。其中一小部分，包括 1 型和 2 型常规树突状细胞（cDC1 和 cDC2），对淋巴管内皮细胞上的 CCL21 作出反应，并通过淋巴管迁移到肿瘤引流淋巴结（tdLN），在那里它们被称为迁移型常规树突状细胞（mig-cDC），它们与淋巴结驻留的 cDC 协同作用，启动强大的肿瘤特异性 T 细胞活化。
从肿瘤微环境（TME）到肿瘤引流淋巴结（tdLN）的这段漫长旅程，虽然为 mig-cDC 提供了进一步成熟的时机和细胞事件，但也代表了肿瘤可加以利用以实现免疫逃逸的一个潜在弱点。
作为一类可快速迁移的白细胞，树突状细胞（DC）如何将环境信号转化为细胞内事件并迅速调整其迁移模式，目前尚不清楚。在三维（3D）组织中，树突状细胞采用一种类似阿米巴变形虫的迁移模式，这种模式对整合素介导的粘着斑需求极小，从而能够使其迅速变形并穿过组织。这一过程由肌动蛋白-肌球蛋白复合体和小 GTPase 共同驱动，它们通过与细胞外基质的摩擦耦合产生向前的推进力。肌动蛋白池和肌球蛋白-II 活性不对称地协调至细胞前端或后端，决定了树突状细胞是处于静态的抗原搜寻/处理阶段，还是处于移动的运动阶段。
随着树突状细胞在组织中移动，其运动性会动态地适应来自环境的生化信号（例如一氧化氮、细胞因子、趋化因子和生长因子）以及物理信号（例如基质硬度和限制）。然而，在混乱的肿瘤微环境（TME）中，这些信号常常会受到干扰。肿瘤微环境（TME）诱导的变化如何影响树突状细胞的间隙迁移能力（interstitial motility）以及其对抗肿瘤免疫的影响，目前仍不清楚。
在这项最新研究中，研究团队聚焦于迁移型常规树突状细胞（mig-cDC）以及它们在肿瘤进展过程中从肿瘤微环境（TME）到肿瘤引流淋巴结（tdLN）启动免疫循环的能力上。研究团队发现，随着肿瘤的发展，mig-cDC 在 tdLN 中的数量逐渐下降。

为了弄清楚这种下降的原因，研究团队开发了一种在体内对树突状细胞进行的全基因组 CRISPR 筛选，将这种下降与树突状细胞的间隙迁移能力（interstitial motility）减弱联系起来。具体来说，筛选结果显示，磷酸二酯酶家族成员 PDE5 是最显著的调控因子，敲除 PDE5 能够显著增强树突状细胞迁移进入引流淋巴结，PDE5 发挥着降解细胞内 cGMP 的功能，而 cGMP 调控树突状细胞的迁移能力。研究团队进一步发现，在肿瘤进展过程中，树突状细胞中 PDE5 表达水平并无显著变化，而是可溶性鸟苷酸环化酶（sGC，负责合成 cGMP）在晚期肿瘤中显著下调，从而导致树突状细胞内 cGMP 水平下降，使其间隙迁移能力受损，进而限制了其向肿瘤引流淋巴结（tdLN）的迁移。

NOS2-NO-sGC-PDE5 信号轴通过维持 cGMP 水平，决定树突状细胞迁移能力

研究团队进一步证实，使用药物西地那非（Sildenafil）来抑制 PDE5，可提高细胞内 cGMP 水平，从而恢复树突状细胞的迁移能力，进而增强抗肿瘤 T 细胞反应。此外，西地那非与抗 PD-1 单抗联用，能够进一步发挥协同抗肿瘤作用。研究团队通过树突状细胞条件性敲除或敲入 PDE5 的小鼠模型进一步证实，西地那非的抗肿瘤作用依赖于其在树突状细胞中的作用，而非直接作用于肿瘤细胞或其他免疫细胞。

西地那非抑制结直肠癌小鼠模型的肿瘤生长并提高生存率

西地那非与抗 PD-1 联用，发挥协同抗肿瘤效果

这些发现突显了迁移型常规树突状细胞（mig-cDC）及其间隙迁移能力在维持有效抗肿瘤免疫中的关键作用。
更重要的是，西地那非（俗称“伟哥”）作为一种 PDE5 抑制剂，可抑制 cGMP 降解，扩张心血管，被广泛应用于治疗勃起功能障碍及部分心血管疾病（例如肺动脉高压），而在临床上曾观察到西地那非具有抗肿瘤效应，但被认为是通过诱导肿瘤细胞凋亡来发挥作用的，而这项最新研究为西地那非的抗肿瘤效应提供了免疫学机制方面的解释。

来源：生物世界科普中国

审核：李旭中国科学技术大学副教授中国生物化学与分子生物学会会员

编辑：杜勇

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