总的来说,这些发现将树突状细胞(DC)的间隙迁移能力与抗肿瘤免疫联系起来,首次揭示了在紊乱的肿瘤微环境(TME)中这种迁移能力受损会促进肿瘤免疫逃逸,而增强这种迁移能力则为以树突状细胞为中心的免疫疗法提供了有前景的方向。
一旦在组织中定植,树突状细胞(DC)就会随机地在其周围环境中移动,并作为移动的免疫哨兵搜寻抗原。在感知到危险信号或炎症刺激后,树突状细胞会成熟并上调 CCR7 的表达。其中一小部分,包括 1 型和 2 型常规树突状细胞(cDC1 和 cDC2),对淋巴管内皮细胞上的 CCL21 作出反应,并通过淋巴管迁移到肿瘤引流淋巴结(tdLN),在那里它们被称为迁移型常规树突状细胞(mig-cDC),它们与淋巴结驻留的 cDC 协同作用,启动强大的肿瘤特异性 T 细胞活化。为了弄清楚这种下降的原因,研究团队开发了一种在体内对树突状细胞进行的全基因组 CRISPR 筛选,将这种下降与树突状细胞的间隙迁移能力(interstitial motility)减弱联系起来。具体来说,筛选结果显示,磷酸二酯酶家族成员 PDE5 是最显著的调控因子,敲除 PDE5 能够显著增强树突状细胞迁移进入引流淋巴结,PDE5 发挥着降解细胞内 cGMP 的功能,而 cGMP 调控树突状细胞的迁移能力。研究团队进一步发现,在肿瘤进展过程中,树突状细胞中 PDE5 表达水平并无显著变化,而是可溶性鸟苷酸环化酶(sGC,负责合成 cGMP)在晚期肿瘤中显著下调,从而导致树突状细胞内 cGMP 水平下降,使其间隙迁移能力受损,进而限制了其向肿瘤引流淋巴结(tdLN)的迁移。
研究团队进一步证实,使用药物西地那非(Sildenafil)来抑制 PDE5,可提高细胞内 cGMP 水平,从而恢复树突状细胞的迁移能力,进而增强抗肿瘤 T 细胞反应。此外,西地那非与抗 PD-1 单抗联用,能够进一步发挥协同抗肿瘤作用。研究团队通过树突状细胞条件性敲除或敲入 PDE5 的小鼠模型进一步证实,西地那非的抗肿瘤作用依赖于其在树突状细胞中的作用,而非直接作用于肿瘤细胞或其他免疫细胞。
西地那非抑制结直肠癌小鼠模型的肿瘤生长并提高生存率
总的来说,这些发现将树突状细胞(DC)的间隙迁移能力与抗肿瘤免疫联系起来,首次揭示了在紊乱的肿瘤微环境(TME)中这种迁移能力受损会促进肿瘤免疫逃逸,而增强这种迁移能力则为以树突状细胞为中心的免疫疗法提供了有前景的方向。
来源:生物世界 科普中国
审核:李旭 中国科学技术大学副教授 中国生物化学与分子生物学会会员
编辑:杜勇
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